On disait de Jim Allison, quand il était jeune, qu’il était un « fauteur de troubles ». Au lycée, il avait refusé de suivre un cours de biologie, car son établissement, chrétien, n’enseignait pas la théorie de l’évolution : « Pour moi, c’était comme apprendre la physique sans Newton », se rappelle-t-il. Un caractère bien trempé, qui n’est pas pour rien dans l’extraordinaire parcours de ce scientifique américain. Lauréat du Prix Nobel de médecine en 2018 pour ses travaux sur les liens entre immunité et cancer, il a initié la révolution de l’immunothérapie, qui a sauvé depuis de nombreuses vies : « Quand on me disait que cela ne fonctionnerait jamais, je répondais qu’on ne pouvait pas savoir tant qu’on n’aurait pas essayé, et je continuais à me battre pour la tester ».
Ses découvertes ont fait de lui l’un des plus éminents scientifiques au monde, un monument de la recherche. Aujourd’hui âgé de 77 ans, toujours aussi passionné de science et musique, harmoniciste reconnu par ailleurs, il continue ses travaux, accompagné de son épouse Pam Sharma, elle-même médecin et chercheuse. Ensemble, ils ont fondé l’institut James P. Allison au sein du MD Anderson cancer center (Texas). Invités exceptionnels d’un colloque organisé le 24 juin au Paris Saclay Cancer Cluster, ils ont réservé à L’Express leur seule interview pour un média français. L’occasion de partager leur analyse – et leur optimisme – sur le futur des thérapies anticancer. Entretien.
L’Express : Vos travaux ont donné naissance à de nombreux traitements d’immunothérapie. Savez-vous combien de malades en ont déjà bénéficié ?
Jim Allison : Avec toutes les molécules disponibles aujourd’hui, les estimations varient entre un demi-million et un million de personnes qui, cinq ans ou plus après leur traitement, peuvent être considérées comme guéries grâce à ces médicaments.
Guéries, vraiment ?
J. A. : Oui, je n’hésite plus à utiliser le mot guérison, qui a longtemps été tabou dans le cancer. J’ai rencontré tellement de patients à qui on donnait seulement quelques semaines à vivre, et qui sont encore là cinq ou dix ans après. Ils n’ont plus besoin de médicaments, et pour certains ont même eu des enfants, ce qui, auparavant, était inenvisageable. Dans ces conditions, je pense sincèrement que ne pas parler de guérison est une erreur, car cela rend les malades pessimistes alors que, grâce à l’immunothérapie, le cancer n’est plus nécessairement une condamnation à mort. Bien sûr, nous n’arrivons pas encore à sauver tous les malades, mais nous savons que de nouveaux progrès sont possibles, et qu’il ne faut plus considérer le cancer comme une maladie incurable.
Pam Sharma : C’est vrai même pour les cancers métastatiques, les plus avancés. Les patients peuvent désormais bénéficier du séquençage de leur tumeur, qui va déterminer s’ils peuvent recevoir un traitement d’immunothérapie, et demain peut-être un vaccin personnalisé. Dans certains cas les malades sont totalement guéris, dans d’autres le cancer devient une maladie chronique, sous contrôle grâce à des traitements à vie, un peu comme pour l’hypertension artérielle, par exemple. C’est un message porteur d’espoir.
Pr Allison, comment en êtes-vous venu à travailler sur l’immunité ?
J. A. : Je me suis d’abord intéressé à l’oncologie. Ma mère est morte d’un lymphome quand j’étais très jeune. Elle avait deux frères, l’un emporté par un mélanome, l’autre par un cancer du poumon. J’ai été témoin des ravages de la chimiothérapie et de la radiothérapie, et de cette saleté qu’est le cancer. A l’entrée à l’université, je savais déjà que je voulais travailler sur cette maladie. Je ne savais pas sur quoi exactement, c’était encore très flou. J’ai commencé par apprendre la biochimie des protéines. Mais un jour, j’ai assisté à un cours sur les lymphocytes T, et j’ai tout de suite été fasciné. Nous étions dans les années 1970 et ces cellules venaient d’être découvertes. A l’époque, on savait qu’elles étaient produites par le thymus, et qu’elles circulaient dans tout le corps à la recherche de cellules anormales, pour les éliminer. J’ai trouvé ça franchement cool ! Mais quand j’ai demandé au professeur comment tout cela fonctionnait, comment ces cellules reconnaissaient leurs cibles, il m’a répondu que personne n’en savait rien…
Bien sûr, j’ai immédiatement pensé à utiliser ces mécanismes pour soigner des malades. Je n’étais pas le premier à avoir eu cette idée, beaucoup en rêvaient. Le système immunitaire a la particularité de cibler uniquement les cellules infectées ou malades, donc forcément, c’était une approche prometteuse. Bien plus intéressante en tout cas que les chimiothérapies ou les radiothérapies qui provoquent d’importants dégâts sur l’organisme. Mais jusque-là, toutes les tentatives avaient échoué. Je me suis dit que je voulais en faire mon sujet d’étude pour mon entrée dans le monde de la recherche. J’ai obtenu mon doctorat en biologie, puis j’ai changé de domaine. J’ai commencé à apprendre l’immunologie dans le but précis de comprendre comment fonctionnent ces cellules.
Rétrospectivement, cela semble une excellente idée. Mais à l’époque, cela a-t-il été un choix si facile ?
J. A. : Pas vraiment. Beaucoup de scientifiques avaient essayé d’amplifier la réponse immunitaire en utilisant des facteurs de croissance spécifiques. Mais ils ont envoyé beaucoup de patients en soins intensifs, car leur organisme était attaqué par leurs propres défenses. Ensuite, certains ont découvert des antigènes présents sur les cellules du mélanome, et ont montré que les lymphocytes T ciblaient ces molécules. Ils ont pensé pouvoir développer des vaccins. Mais là encore, sans succès. Ces déconvenues ont pu donner l’impression que rien de fructueux n’allait sortir de ces recherches. Mais mon idée était un peu différente. Ce que je voulais, c’était comprendre la régulation du système immunitaire – les leviers, les boutons, les pédales, qui activent ou au contraire retiennent les cellules T.
Médecin et scientifique, Pam Sharma a cofondé avec son mari Jim Allison le James P. Allison institute pour poursuivre les recherches sur les liens entre immunité et cancer.
Par quoi avez-vous commencé ?
J. A. : J’ai d’abord regardé comment les récepteurs des cellules T s’organisent, comment ces éléments arrivent à reconnaître leurs ennemis – grâce à ces antigènes, souvent liés à des mutations dans les cellules. Là encore, peu de gens y croyaient. Il faut dire qu’à l’époque, j’étais un parfait inconnu. Mais avec un peu d’acharnement, nous avons pu lever le voile sur ce mystère, en 1982. Ensuite, les choses se sont un peu accélérées. Les rares scientifiques qui travaillaient sur le sujet se sont rendu compte qu’il ne suffisait pas d’activer les cellules T, mais qu’il fallait aussi amplifier leur action. Un peu comme dans une voiture, démarrer le moteur ne suffit pas à vous faire avancer : il vous faut une pédale pour envoyer les gaz. J’ai fini par montrer que cette pédale était une molécule appelée CD28 : sa présence stimule les lymphocytes T. Puis nous avons découvert une autre molécule appelée CTLA4. D’autres chercheurs pensaient qu’elle avait le même rôle que CD28, mais ils s’étaient trompés : CTLA4 faisait en réalité tout l’inverse, c’était la pédale de frein, le signal pour que les cellules T stoppent leur intervention. C’est en quelque sorte un “point de contrôle”, une frontière qui bloque le déploiement des lymphocytes. Nous avons petit à petit reconstitué l’implication de ces mécanismes dans le cancer.
Pourquoi l’organisme produit-il ces points de contrôle ?
J. A. : Ils sont nécessaires pour freiner la production de lymphocytes, qui, sinon, vous dévorent. Notre équipe l’a montré sur des souris. Sans ces freins, elles meurent trois semaines après la naissance. Pour lutter contre les tumeurs, il nous fallait donc trouver une molécule capable d’inactiver les freins, mais seulement pour un court laps de temps. Après des années de recherche, nous avons trouvé des molécules capables de jouer ce rôle sur les souris. Des anticorps inhibant CTLA-4, mais qui survivent seulement quelques semaines dans l’organisme. Quand nous avons publié cette découverte, dans les années 1990, la communauté scientifique s’est montrée sceptique. On disait que ces « inhibiteurs de points de contrôle » ne marcheraient jamais sur l’homme, et pendant longtemps, personne ne voulait de ma découverte.
Pourquoi ?
J. A. : A l’époque, le génome humain venait d’être séquencé. Quelques mutations à l’origine de cancers, comme Kras, avaient été découvertes, et on pensait qu’en les bloquant, on guérirait les patients. Cette approche pouvait sembler plus pertinente. Mais les cancers sont instables génétiquement. De nouvelles mutations apparaissent sans cesse, et les tumeurs finissent par échapper aux traitements. Les lymphocytes T ont l’avantage de s’attaquer à tous les antigènes, du moment que l’on désactive les freins. Une fois qu’ils ont joué leur rôle, quelques-uns survivent. Si la tumeur revient, le système immunitaire est donc prêt à réagir à nouveau.
On pensait pouvoir convaincre de l’intérêt de notre approche avec ces explications, mais à l’époque, j’ai toqué partout : grandes et petites entreprises, biotechs… pendant plus de quatre ans, personne ne nous a ouvert ses portes. C’était très frustrant. Un jour, j’en ai parlé à Alan Korman, un scientifique qui s’intéressait aussi à cette question et qui a tout de suite compris la portée de ma découverte. Il nous a mis en relation avec une entreprise qui développait des souris modifiées génétiquement pour recréer les conditions du cancer chez l’homme, pour pouvoir tester des anticorps adaptés aux humains.
C’est comme ça que l’aventure pharmaceutique a commencé. Nous avons très vite lancé des essais cliniques, d’abord sur trois patients atteints de mélanome. Leurs tumeurs ont complètement disparu. C’était tout bonnement spectaculaire, car à l’époque, il n’y avait aucune thérapie contre ces cancers. Les patients ne survivaient pas plus de 6 à 7 mois après le diagnostic. Avec notre traitement, nous arrivions à maintenir en vie 20 % des malades pendant 5 ans et plus. C’était du jamais vu. Aujourd’hui les taux de survie dans le mélanome atteignent 75% à dix ans, en combinant les anti CTLA4 avec les anti PD1 (NDLR : un autre point de blocage, découvert par le japonais Tasuku Honjo) et avec les traitements standards (chirurgie, chimiothérapie…).
Pour autant, certaines tumeurs ne répondent toujours pas à l’immunothérapie. Comment l’expliquez-vous ?
J. A. : Pour que les lymphocytes T puissent agir, il leur faut de nombreuses cibles. Plus le nombre de mutations, et donc d’antigènes, est élevé, plus ils sont efficaces. C’est pour cela que les résultats sont aussi bons sur le mélanome. C’est aussi le cas des cancers du poumon, du rein et de la vessie – tous associés, au moins en partie, au tabagisme ou à des facteurs de risque similaires, qui induisent de nombreuses mutations. Les autres cancers, notamment les cancers du pancréas, ou les glioblastomes (NDLR : qui touchent le cerveau) produisent moins de mutations, donc moins d’antigènes permettant de guider la réponse immunitaire. Nous nous sommes également rendu compte que les points de contrôle n’étaient pas les seuls freins à l’action des lymphocytes T. Ces derniers peuvent aussi être désamorcés par des cellules appelées myéloïdes. De nombreux scientifiques cherchent aujourd’hui à désactiver ces cellules. Nous nous y intéressons aussi.
Nous savons, grâce à des études chez la souris et chez l’homme, que lorsque l’on administre des inhibiteurs de points de contrôle, ces cellules myéloïdes changent. Elles peuvent même passer d’un état inhibiteur à un état stimulateur des lymphocytes. Si nous parvenons à identifier les facteurs impliqués dans cette conversion, nous pourrions définir des cibles, mais cela nécessite encore beaucoup de recherches.
De fait, plusieurs décennies après votre découverte, le nombre de médicaments inhibiteurs de points de contrôle reste limité, en dehors des anti-CTLA4 et des anti-PD1. Pour quelle raison ?
J. A. : La FDA a récemment autorisé la commercialisation d’anticorps contre un autre point de contrôle appelé LAG-3, en combinaison avec les anti PD-1. En réalité, les études sur les souris ont permis de découvrir un très grand nombre de points de contrôle et de molécules inhibitrices. Mais peu arrivent jusqu’aux patients, car CTLA-4 et PD-1 représentent l’essentiel des points de blocage des lymphocytes T. A côté, les autres cibles paraissent donc peu attractives. Les pharmas hésitent à dépenser des dizaines de millions de dollars pour valider leur intérêt, alors que l’on sait déjà que l’on va seulement gagner quelques pourcents d’efficacité.
P. S. : Les résultats des anti-CTLA-4 et des anti-PD-1 ont été tellement spectaculaires qu’ils ont créé un précédent. Ils avaient en effet montré une efficacité dès les essais cliniques de phase 1, ce qui a poussé l’industrie à investir. Pour la grande majorité des nouvelles cibles, on ne voit quasiment aucun effet en phase 1, donc souvent les industriels les débranchent. Cela ne veut pourtant pas dire qu’elles ne marchent pas. Un à un, ces nouveaux leviers immunitaires ne servent certes pas à grand-chose, mais combinés, ils pourraient augmenter les effets des anti-CTLA-4 et anti-PD-1, ou fournir des alternatives.
Si l’industrie ne va pas sur ce terrain, qui le pourrait ?
P. S. : La recherche académique ! Pour produire de nouvelles cibles, il faut améliorer notre compréhension du système immunitaire. C’est pour cela que nous avons lancé le James P. Allison Institute. Nous ne nous intéressons pas seulement aux lymphocytes T, mais aussi aux cellules myéloïdes, aux cellules dendritiques, ou aux lymphocytes B. On ne veut pas seulement produire de nouveaux anticorps, mais réfléchir à d’autres voies biologiques, comme les colles chimiques, ces agents qui aident les molécules à se fixer entre elles, ou encore à d’autres stratégies, peut-être même vaccinales.
Nous avons la chance d’être rattachés au M. D. Anderson Cancer Center, le plus grand centre de cancérologie au monde, avec plus de 1000 nouveaux patients par semaine. Cela facilite énormément la mise en place de multiples essais de petite taille, de dix ou vingt malades. L’objectif est d’accumuler de la connaissance en collectant des échantillons de tumeurs, pour vérifier si nous avons correctement ciblé telle ou telle voie biologique, ou si nous devons procéder à des ajustements. C’est un processus itératif, mais qui sur le long terme devrait porter ses fruits et pourrait à nouveau repousser les limites de la guérison. Je pense vraiment que cela peut faire la différence. Ensuite, ce sera aux entreprises pharmaceutiques de se saisir de notre travail et de mener des essais à grande échelle.
Mais nous avons besoin de l’engagement de toute la société. Des politiques, car le retour sur les investissements réalisés dans la science est très important, mais aussi des patients, car leur participation aux essais cliniques est indispensable. Cela peut les aider eux-mêmes, et quand ce n’est pas le cas, les connaissances acquises serviront pour d’autres malades.
Avez-vous déjà des résultats ?
P. S. Notre institut existe depuis à peine quatre ans. Il faudra du temps pour juger notre action. Mais nous sommes convaincus que les prochaines avancées passeront par l’approche libre et pluridisciplinaire que nous développons. Nous recrutons des scientifiques d’horizons très différents, des biologistes mais aussi des bio-informaticiens pour développer de nouvelles techniques d’analyse.
J. A. : Nous disposons aujourd’hui de nouveaux outils, avec l’analyse en cellules uniques et la transcriptomique spatiale. Cela permet de mesurer l’activité génétique dans des cellules individuelles prélevées sur un site précis chez un patient, et d’essayer de comprendre comment tout cela s’articuler au niveau cellulaire et moléculaire dans la tumeur. Ces outils génèrent des masses gigantesques de données, que l’intelligence artificielle nous aide à interpréter. Il s’agit d’un effort de grande envergure.
Dans le champ du cancer de façon plus générale, les innovations paraissent foisonnantes. Lesquelles vous semblent les plus prometteuses ?
J. A. Actuellement, la grande mode est d’associer des molécules de chimiothérapie à des anticorps, pour mieux cibler les cellules tumorales. Pourquoi pas, mais cela ne sera pas curatif, pour les mêmes raisons que la chimiothérapie ne l’est pas. À moins d’éliminer toutes les cellules malades, cela ne fonctionnera pas. Avec les immunothérapies, il n’est pas nécessaire de détruire absolument toutes les cellules tumorales. Il suffit d’en éliminer suffisamment pour provoquer une inflammation. L’objectif est que le système immunitaire mémorise correctement les cibles à attaquer.
Que pensez-vous des vaccins anticancers ?
P. S. : Ce domaine est très prometteur. Ils sont testés en traitement adjuvant, c’est-à-dire intervenant après la chirurgie, pour prévenir les rechutes. La tumeur prélevée lors de l’opération permet de développer le vaccin à ARN messager, qui va « éduquer » le système immunitaire pour le diriger contre les cellules porteuses des mêmes mutations que la tumeur initiale. Nous pourrions aller plus loin, en associant ces vaccins avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Je sais que des essais sont menés avec des anti-PD-1, mais cela fonctionnera probablement mieux avec des anti‑CTLA‑4. Nous voulons le tester dans notre institut.
J. A. : Ce qui est formidable, c’est que l’ARN messager lui-même active le système immunitaire inné. Une étude menée par un collègue du MD Anderson,a montré que les patients vaccinés contre le covid avant de recevoir une immunothérapie s’en sortaient bien mieux que les non-vaccinés. Il s’agit certes d’une étude rétrospective, mais ce résultat montre qu’il faut aller plus loin dans cette voie.
P. S. : Au-delà, des recherches sont aussi en cours pour découvrir d’autres voies pour stimuler directement la réponse immunitaire. Des molécules ont été testées en ce sens. Pour l’instant toutes ont échoué, mais d’autres verront probablement le jour.
Qu’en est-il des CAR-T cells, qui présentent des résultats impressionnants dans les cancers du sang notamment ?
J. A. : Ces thérapies consistent à modifier les lymphocytes T en laboratoire pour les pousser à cibler des antigènes précis. Cela a bien fonctionné dans les leucémies parce qu’ils visent des antigènes présents à la surface des lymphocytes B à l’origine de ces maladies. En éliminant la totalité de ces cellules, on élimine aussi celles qui sont cancéreuses. Les cellules B se régénèrent, donc ce n’est pas un problème. Mais on ne peut pas faire ça pour les autres organes, soir parce qu’on n’a pas trouvé de cible antigénique, soit parce qu’on ne peut pas se permettre de détruire toutes les cellules qui les composent ! Il y a donc pour l’instant un problème de ciblage.
Voyez-vous des travaux prometteurs en Europe ?
P. S. : En France, nous suivons avec intérêt les recherches du Pr Eric Vivier, qui travaille sur des thérapies reposant sur des cellules dites « Natural Killer », du système immunitaire inné. Il développe des molécules pour pousser les cellules NK à cibler les cellules cancéreuses. Laurence Zitvogel, de Gustave-Roussy, mène aussi des travaux passionnants, sur le microbiome et ses liens avec l’immunité.
Que pensez-vous des travaux de Paul Bastard, un jeune Français qui a obtenu 25 millions d’euros pour étudier les caractéristiques des personnes qui ne développent pas de cancers ?
J. A. : C’est une idée intéressante, mais je pense qu’il s’agit d’une voie de recherche bien plus difficile que d’essayer de comprendre comment cibler les tumeurs. C’est important aussi, mais ce sera plus long.
P. S. : Il serait certainement utile d’en savoir plus sur l’influence de l’alimentation, du stress, du sommeil sur notre microbiote et sur notre système immunitaire. Surtout à une époque où nous voyons augmenter les cancers chez les moins de 50 ans. Cela m’inquiète : y a-t-il un lien avec le fait que nous consommions moins de produits frais et de fibres ? La hausse des taux de cortisol, du fait du stress et du manque de sommeil, jouent-ils aussi ? Il est important d’essayer d’en savoir plus sur ces questions, car la prévention est essentielle.
Quels conseils donneriez-vous à de jeunes scientifiques qui se lancent dans la recherche ?
J. A. : Faites ce que vous aimez ! La science est passionnante, mais c’est aussi beaucoup de travail fastidieux. Il faut être capable d’accepter de concevoir une expérience, et de n’avoir les résultats qu’au bout de plusieurs années. L’essentiel est donc de choisir un domaine qui vous motive.
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Author : Antoine Beau, Stéphanie Benz
Publish date : 2026-06-28 15:00:00
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