Emmanuel Mignot compte sans nul doute parmi les plus grands scientifiques français. Ce Parisien d’origine reste pourtant largement méconnu dans son pays de naissance. Jusqu’à cette rentrée, aucun média hexagonal n’avait publié d’entretien avec lui – à l’exception notable de L’Express en 2022. Un relatif anonymat sans doute dû au fait que ce psychiatre de formation, devenu une sommité de la médecine du sommeil, a mené l’essentiel de sa carrière aux Etats-Unis.
Ses découvertes lui valent pourtant une reconnaissance internationale. Début août, les autorités sanitaires américaines ont pour la première fois autorisé un traitement basé sur ses travaux contre la narcolepsie, une maladie caractérisée par des endormissements soudains et incontrôlables. Cette grande avancée a fait dire au magazine britannique The Economist que « le cerveau est sur le point de connaître son moment Ozempic », du nom de ce médicament qui révolutionne la prise en charge de l’obésité.
En bon scientifique, Emmanuel Mignot tempère cet enthousiasme – tout en ne cachant pas son espoir que ses découvertes se révèlent utiles contre de nombreuses autres pathologies. Après le Breakthrough Prize 2023, il a reçu ce 9 septembre le prestigieux Lasker Prize, considéré comme l’antichambre du Nobel. A cette occasion, il détaille à L’Express, en exclusivité pour les médias français, ses recherches. Entretien.
L’Express : Le Prix Lasker récompense notamment vos travaux sur l’orexine. De quoi s’agit-il ?
Emmanuel Mignot : L’orexine est un neurotransmetteur, une petite protéine très importante pour la régulation du sommeil et de l’éveil. Une telle découverte est le rêve de tout chercheur dans ce domaine, car sa fonction semble très spécifique. En bloquant les neurones récepteurs de l’orexine, on favorise le sommeil. Un peu comme si on éteignait le système qui nous maintient éveillé, là où les autres somnifères disponibles sur le marché inhibent l’activité de tout le cerveau. A l’inverse, si on stimule ces mêmes neurones, on réduit la somnolence diurne et on favorise l’éveil, ce qui s’est révélé très utile contre la narcolepsie.
Comment en êtes-vous venu à vous intéresser à cette pathologie ?
Après un double cursus – médecine et l’Ecole normale supérieure de la rue d’Ulm – je voulais m’orienter vers un parcours de chercheur. Au moment de faire mon service militaire, j’avais convaincu une entreprise de m’envoyer en coopération aux Etats-Unis pour travailler sur le modafinil, une molécule contre la narcolepsie.
Cela m’a passionné, et je ne suis plus jamais reparti. A l’époque, cette pathologie n’intéressait quasiment personne, mais je me suis vite rendu compte qu’elle n’était pas si rare qu’on le croyait. Tout laissait penser qu’elle avait une cause unique, qu’il paraissait donc envisageable de la découvrir, et ce faisant de mieux comprendre les mécanismes du sommeil.
J’ai commencé par rechercher le gène de la narcolepsie chez le chien. Cela m’a pris dix ans, mais j’ai réussi à mettre au jour une mutation sur le gène du récepteur d’une protéine appelée orexine ou hypocrétine. Ensuite j’ai eu de la chance car il s’est tout de suite avéré que cette découverte était applicable à l’homme. J’ai pu montrer que les narcoleptiques n’avaient pas d’orexine dans leur liquide céphalo-rachidien, et qu’il s’agissait donc bien de la cause de cette maladie. Il devenait dès lors possible de la traiter.
En quoi votre découverte change-t-elle la donne pour les patients narcoleptiques ?
Aucun autre médicament ne permet de normaliser l’éveil de cette façon. La caféine n’est pas très puissante. Les amphétamines fonctionnent bien, mais elles augmentent la pression artérielle, et elles sont addictives car elles agissent sur la dopamine. Surtout, à des doses trop élevées elles peuvent rendre paranoïaque.
Pendant les essais cliniques, nous avons utilisé un protocole où l’on demande aux participants de rester assis dans une pièce sans rien faire. Ils ne peuvent ni lire, ni regarder un écran, ni bouger. Une personne normale va s’assoupir au bout de 20 à 30 minutes. Pour les patients narcoleptiques, c’est une véritable torture, ils s’endorment au bout de deux minutes.
Avec des amphétamines ou d’autres médicaments utilisés à des doses raisonnables, ils tiennent jusqu’à sept ou huit minutes au mieux. Avec les médicaments qui stimulent les récepteurs de l’orexine, ils restent éveillés 30 à 40 minutes sans problème !
Il y a donc une différence quantitative importante, mais aussi qualitative. Avec ce traitement, les patients sont tellement plus réveillés qu’ils ont aussi plus de motivation pour leurs activités quotidiennes. Les mécanismes restent encore assez mystérieux, mais c’est comme s’ils étaient libérés d’un carcan. Certains se sont remis à danser, d’autres à pratiquer le hockey ou le foot alors qu’ils avaient jusque-là une vie très limitée, avec des horaires de coucher et de lever très réguliers, des siestes dans la journée…
Cognitivement aussi, ils sont beaucoup plus présents, ils réfléchissent plus vite, ils ont plus de mémoire. Nous ne savons pas encore avec certitude si c’est simplement parce qu’ils sont plus réveillés, ou s’il existe un effet cognitif propre. Des études statistiques ont été menées pour voir s’il existe une proportionnalité entre l’effet sur l’éveil et l’effet cognitif, et il semble bien que l’éveil à lui seul n’explique pas tout. Mais cela reste des études statistiques, donc il faut demeurer prudent.
Ces molécules pourraient-elles avoir d’autres applications, au-delà de la narcolepsie ?
Du fait des potentiels effets sur la mémoire et sur la cognition, certains espèrent qu’il y aura un bénéfice pour le TDAH, le trouble de l’attention avec ou sans hyperactivité, et peut-être aussi contre les démences légères. On ne le sait pas encore, des études pilotes sont en cours. Il y aura peut-être beaucoup d’autres applications.
A titre personnel, ce que je trouve très intéressant, c’est que ces molécules n’agissent pas principalement sur le circuit de la dopamine. C’est important car c’est le cas de tous les autres stimulants, avec des risques d’abus ou d’effets indésirables. Prenez les patients schizophrènes : ils sont souvent très somnolents, mais on ne peut pas leur donner d’amphétamine car cela les rendrait délirants. Au contraire, leurs traitements reposent sur des antidopaminergiques, qui les calment mais les assomment aussi. Agir sur le circuit de l’orexine pourrait peut-être les aider. Il pourrait aussi y avoir un intérêt contre la maladie de Parkinson, où les premiers symptômes ressentis sont de la fatigue, avec un ralentissement des mouvements et des pensées.
Le parallèle établi par le magazine The Economist entre les médicaments agissant sur les récepteurs de l’orexine et les nouveaux traitements contre l’obésité vous paraît-il justifié ?
A ce stade, je ne le pense pas ! Il faut quand même se montrer prudent. On sait bien sûr que sommeil et santé sont très liés. Il est possible qu’en agissant sur notre sommeil grâce à ces molécules, en ayant la possibilité de dormir et de se réveiller à la demande, avec à la fois une bonne qualité de sommeil et une bonne qualité d’éveil, on obtiendra des bénéfices importants contre de nombreuses pathologies. Si c’est le cas, The Economist aura eu parfaitement raison de titrer ainsi son article, mais pour l’instant cela reste encore spéculatif. En ce qui concerne l’obésité, l’effet néfaste pour la santé ne fait aucun doute, et le bénéfice des nouveaux traitements contre différentes pathologies est de mieux en mieux démontré. Pour les orexines, je pense pour l’instant que les données manquent.
Ces traitements ne pourraient-ils pas être utilisés en dehors de toute pathologie, pour lutter contre la fatigue et améliorer la qualité de l’éveil ?
C’est la grande question. Le marché potentiel est énorme, car beaucoup de personnes ont des problèmes de sommeil, dorment mal la nuit et sont fatiguées dans la journée, y compris avec des conséquences sur leur fonctionnement cognitif, sans que l’on comprenne très bien pourquoi. Quelques essais cliniques ont déjà eu lieu chez des personnes qui présentent des niveaux normaux d’orexine. Certaines souffraient d’une forme particulière de narcolepsie, où l’orexine ne semble pas impliquée, d’autres n’avaient aucune pathologie mais se plaignaient d’une forte fatigue. Dans les deux cas, il faut des doses trois fois plus importantes que ce que l’on donne à nos patients narcoleptiques. Les personnes traitées se disaient toutefois plus éveillées. Ces résultats restent cependant à confirmer à plus grande échelle. Il faut là aussi avancer avec prudence.
Pourquoi ?
Ces médicaments ne semblent pas addictifs comme les amphétamines. Mais il existe au minimum des risques de mésusage. Je crains qu’avec ces molécules, certains ne soient tentés de traiter le sommeil comme une commodité, quelque chose sur lequel on pourrait agir à volonté, en fonction de ses besoins. Il est tout à fait possible que cela nous rende plus fonctionnels. Mais il y a toujours le risque que des étudiants ou des salariés les utilisent pour être plus performants, moins dormir, gagner du temps de travail. Donc il faut se montrer vigilant, car rester éveillé 20 heures d’affilée serait certainement très mauvais pour la santé. Ce médicament ne va sûrement pas remplacer le sommeil ! Dormir offre un espace de récupération, le retour à un état physiologique de base. On ne peut pas vraiment s’en passer, ce serait dangereux. En revanche, on peut peut-être le rendre plus dense, plus efficace, et être aussi plus présent et réveillé la journée.
Justement, des somnifères à base de molécules qui bloquent les récepteurs de l’orexine sont déjà commercialisés auprès du grand public. Leur succès semble pourtant assez limité. Comment l’expliquez-vous ?
Pour l’instant, les traitements de l’insomnie sont principalement apparentés à la famille benzodiazépines (Stilnox, Imovane, Nuctalon…). Les patients les apprécient car ils ont aussi une action sur l’anxiété, elle-même très liée à l’insomnie. Des génériques sont disponibles depuis très longtemps et ces molécules sont peu coûteuses. Mais on sait aussi que si elles apportent un soulagement à court terme, elles ne permettent pas de résoudre le problème dans la durée. Au contraire, elles entraînent une accoutumance et une dépendance. Les psychiatres, d’ailleurs, évitent aujourd’hui de prescrire ces produits ou cette classe plus générale des benzodiazépines pour l’anxiété. Je pense qu’ils sont appelés à être beaucoup mois utilisés dans ces indications, même s’ils resteront utiles contre l’épilepsie, par exemple. Les somnifères nouvelle génération, qui bloquent les récepteurs de l’orexine, s’avèrent certes plus chers mais ils sont moins dangereux. Ils produisent un sommeil plus naturel tout en présentant moins d’effets secondaires. Je pense qu’à terme ils remplaceront ces anciennes molécules.
Vous travaillez sur de nombreuses autres questions, et notamment les causes de la narcolepsie. Qu’en sait-on à ce stade ?
Il est désormais certain qu’elle est déclenchée par la grippe. Nous avions découvert il y a déjà plusieurs années qu’il s’agissait d’une maladie auto-immune : le système immunitaire des patients se retourne contre les neurones producteurs d’orexine. Mais nous ne savions pas vraiment pourquoi. Au début des années 2000, la maladie est devenue un peu plus connue dans les médias, et nous avons commencé à avoir des signalements de cas d’enfants qui présentaient des narcolepsies, et il semblait que les cas étaient plus fréquents au printemps et à l’été. Puis l’épidémie de 2009 est arrivée, et avec elle un vaccin particulier appelé Pandemrix, qui a causé des cas de narcolepsie en Europe. Il est probable que le vaccin ait été trop dosé, et qu’en plus une partie des personnes vaccinées aient contracté le virus juste avant ou en même temps, ce qui a provoqué une réaction immunitaire trop forte. Le nombre de cas de narcolepsie a été tout à coup beaucoup plus important qu’attendu chez les gens vaccinés avec le Pandemrix.
Même si cela reste malgré tout une pathologie relativement rare, nous pensons qu’environ 10 % de la population y est prédisposée génétiquement. Ensuite, en fonction de leur histoire, de leur environnement, des virus qu’elles vont rencontrer au cours de leur vie, ces personnes auront plus ou moins de risque qu’une infection grippale n’entraîne l’apparition de la narcolepsie, avec une fréquence de seulement un cas pour 2000 individus.
Vous menez aussi depuis plusieurs années des travaux sur les liens entre sommeil et santé. Où en êtes-vous aujourd’hui ?
Un ami, chercheur en sciences informatiques à Caltech, Piettro Perona, m’avait fait découvrir les prémisses de l’intelligence artificielle voilà déjà une dizaine d’années. Nous avons très vite construit des modèles pour le sommeil. Le plus récent, similaire aux grands modèles de langage, a été entraîné sur 585 000 heures de polysomnographie (NDLR : enregistrement de différents paramètres de patients pendant qu’ils dorment), sur 65 000 participants. Il s’agit en quelque sorte de comprendre le langage du sommeil. En croisant ces informations et les données de santé des sujets, nous avons pu établir des corrélations avec différentes pathologies. Aujourd’hui, notre outil prédit avec un bon degré de fiabilité la survenue de plusieurs maladies : démence, AVC, mais aussi différentes pathologies cardiaques, comme nous l’avons montré dans un article paru en début d’année dans la revue Nature Medicine. Nous commençons également à avoir des données solides concernant la dépression.
Cela signifie-t-il que les troubles du sommeil seraient des facteurs déclencheurs de ces pathologies ?
Nous ne le savons pas encore. L’insomnie est un facteur de risque très important pour la dépression, mais nous ignorons si elle déclenche la maladie, ou si elle en est l’un des premiers symptômes. C’est un peu la même chose pour toutes les pathologies. Pour répondre à cette question, il faudrait pouvoir étudier en même temps la génétique du sommeil, et ses liens avec les différentes maladies, car la génétique est toujours causale. Ou faire des études plus à long terme chez les mêmes patients, voire tenter des traitements préventifs. Par exemple, l’insomnie augmente d’au moins deux fois le risque de dépression ultérieure, c’est considérable. Pourrait-on donner des molécules bloquant les récepteurs de l’orexine pour favoriser le sommeil, et réduire ainsi le risque de dépression ? Cela aurait un impact important sur la société. Mais nous n’en sommes vraiment qu’au tout début de ces recherches.
Source link : https://www.lexpress.fr/sciences-sante/emmanuel-mignot-prix-lasker-un-medicament-contre-la-fatigue-le-marche-potentiel-serait-enorme-QTMXK2QI7RGQ3OJEJVNBQSFGLA/
Author : Stéphanie Benz, Antoine Beau
Publish date : 2026-09-09 12:00:00
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